El monumental Retaule Major va ser pintat entre 1548 i 1550 per encàrrec de Donya Brianda Maça de Linçana i Carròs de Arborea, senyora de la vila, que apareix representada com a donant en la taula del Naixement de María. Aquest retaule, pintat conjuntament amb el seu deixeble més pròxim, Gaspar Requena, es compon de predel·la, tres carrers, àtic i guardapols. En total són 26 taules i una escultura de la Verge de Gràcia. El rei Carles IV es va emportar a Madrid la taula del Salvador del Sagrari.
El retaule va sobreviure a l’incendi esdevingut a l’església en la Guerra Civil i va ser restaurat en dues ocasions: la primera en la dècada dels 50 en el Museu Nacional del Prado i la segona, en 2004, que ha retornat a les taules, la seua esplendor original.